NAD⁺는 왜 나이가 들수록 감소하는가

CD38·PARP·Sirtuin·NAD Salvage Pathway로 이해하는 세포 노화

중년 이후 체력과 회복력이 예전 같지 않다고 느끼는 경우가 많습니다.
이를 단순히 나이 탓으로 설명하기 쉽지만, 세포 수준에서는 훨씬 복잡한 변화가 일어납니다.

그중 최근 노화 생물학에서 중요하게 다뤄지는 물질이 NAD⁺(Nicotinamide Adenine Dinucleotide)입니다.

NAD⁺는 단순한 영양소가 아닙니다.

세포의 에너지 대사에 관여하면서 동시에 DNA 복구, 단백질 변형, 미토콘드리아 기능, 염증 조절 등 여러 생물학적 과정에 사용됩니다.

특히 나이가 들수록 일부 조직에서 NAD⁺ 항상성이 변화하는 것으로 보고되면서 NAD⁺ 감소가 노화 과정과 어떤 관계가 있는지가 중요한 연구 주제가 되고 있습니다.

NAD⁺는 정확히 무엇인가

NAD⁺는 세포 안에서 두 가지 형태로 존재합니다.

NAD⁺ ↔ NADH

이 둘은 서로 전환되면서 산화·환원 반응에 관여합니다.

음식을 통해 얻은 포도당과 지방산이 대사되면 NAD⁺는 전자를 받아 NADH가 됩니다.

그리고 NADH가 미토콘드리아의 전자전달계에 전자를 전달하면서 다시 NAD⁺로 재생됩니다.

즉 NAD⁺는 앞선 글에서 설명한 전자전달계와 ATP 생산에도 직접 연결되어 있습니다.

하지만 NAD⁺의 역할은 여기에서 끝나지 않습니다.

NAD⁺는 여러 효소의 기질로 사용되며, 이 과정에서 세포가 NAD⁺를 소비합니다.

대표적인 것이

• Sirtuin
• PARP
• CD38

입니다.

따라서 세포 내 NAD⁺ 농도는 단순히 에너지 대사만으로 결정되는 것이 아닙니다.

얼마나 만들어지는가와 얼마나 소비되는가의 균형에 의해 결정됩니다.

NAD⁺는 어떻게 만들어지는가

세포는 NAD⁺를 여러 경로를 통해 생산할 수 있습니다.

가장 중요한 경로 가운데 하나가

NAD Salvage Pathway

입니다.

이 과정에서는 NAD⁺가 사용되면서 생성되는 니코틴아마이드(NAM)를 다시 이용해 NAD⁺를 재생합니다.

여기에서 중요한 효소가

NAMPT(Nicotinamide Phosphoribosyltransferase)

입니다.

NAMPT는 NAD⁺ 재생 과정에서 중요한 역할을 하기 때문에 NAD⁺ 항상성을 이해할 때 자주 등장합니다.

이 밖에도 음식에서 얻는 트립토판을 이용하는 de novo pathway와 니코틴산을 이용하는 경로 등이 존재합니다.

즉 우리 몸은 NAD⁺를 한 가지 방법으로만 만드는 것이 아닙니다.

여러 합성 및 재활용 경로가 서로 연결되어 NAD⁺ 공급을 유지합니다.

그런데 왜 나이가 들면서 NAD⁺가 감소하는가

여기에서 중요한 개념은

생산 감소 + 소비 증가

입니다.

나이가 들면서 NAD⁺ 대사에 관여하는 여러 시스템이 변화할 수 있습니다.

동시에 DNA 손상과 만성 염증 같은 요인이 NAD⁺ 소비를 증가시킬 수 있습니다.

결과적으로 일부 조직에서는 NAD⁺의 항상성을 유지하기가 점점 어려워질 수 있습니다.

다만 중요한 점이 있습니다.

NAD⁺ 감소가 모든 사람에게 동일한 정도로 나타나는 것은 아닙니다.

조직과 연령, 대사 상태 등에 따라 차이가 있으며 인간에서의 변화도 연구가 계속되고 있습니다.

따라서

“나이가 들면 NAD⁺가 무조건 몇 % 감소한다”

처럼 단순하게 표현하는 것은 적절하지 않습니다.

DNA 손상이 NAD⁺를 소비하는 이유

NAD⁺ 감소를 이해하려면 PARP를 알아야 합니다.

DNA가 손상되면 세포는 이를 감지하고 복구 시스템을 활성화합니다.

그중 중요한 효소군이

PARP(Poly ADP-ribose Polymerase)

입니다.

PARP는 DNA 손상에 반응하여 여러 단백질에 ADP-ribose를 붙이는 과정을 촉진합니다.

그 과정에서 NAD⁺가 사용됩니다.

즉,

DNA 손상 증가
→ PARP 활성 증가
→ NAD⁺ 소비 증가

라는 연결이 가능합니다.

물론 PARP는 DNA 복구에 중요한 역할을 하기 때문에 무조건 나쁜 효소가 아닙니다.

오히려 정상적인 DNA 손상 복구에는 필수적인 시스템입니다.

문제는 DNA 손상이 지속적으로 증가하는 환경입니다.

이 경우 NAD⁺ 소비가 커질 가능성이 있습니다.

만성 염증과 CD38

NAD⁺ 대사에서 또 하나 주목받는 단백질이

CD38

입니다.

CD38은 NAD⁺를 이용하는 효소 활성을 가지고 있으며 면역세포를 비롯한 여러 세포에서 발현됩니다.

노화와 함께 만성적인 염증성 환경이 형성되면 CD38의 발현과 활성이 증가할 수 있다는 연구가 있습니다.

이를 단순화하면

노화
→ 만성 염증 환경
→ CD38 증가
→ NAD⁺ 소비 증가

라는 연결고리를 생각할 수 있습니다.

특히 이 과정은 Inflammaging, 즉 노화와 함께 나타나는 만성적인 저강도 염증과 연결해 연구되고 있습니다.

흥미로운 점은 NAD⁺ 감소가 다시 세포 기능에 영향을 주면서 대사와 염증 환경이 서로 영향을 줄 가능성이 있다는 것입니다.

따라서 NAD⁺ 대사는 단순한 에너지 문제가 아니라

대사 ↔ 염증 ↔ 노화

를 연결하는 하나의 축으로 볼 수 있습니다.

Sirtuin은 NAD⁺를 왜 사용하는가

NAD⁺를 이야기할 때 빠질 수 없는 것이

Sirtuin

입니다.

Sirtuin은 NAD⁺ 의존성 효소군입니다.

대표적으로

• SIRT1
• SIRT3
• SIRT6

등이 있습니다.

이들은 다양한 단백질의 acetylation 상태 등을 조절하면서 유전자 발현, 대사, DNA 손상 반응, 미토콘드리아 기능 등에 관여합니다.

특히 SIRT3는 미토콘드리아에서 중요한 역할을 합니다.

미토콘드리아 단백질의 acetylation 상태를 조절하여 여러 대사 효소의 기능과 산화스트레스 대응에 영향을 줄 수 있습니다.

따라서 NAD⁺가 부족해지면 일부 Sirtuin의 기능에도 영향을 줄 가능성이 있습니다.

여기에서 중요한 것이 바로

NAD⁺ → Sirtuin → 미토콘드리아

라는 연결입니다.

NAD⁺와 미토콘드리아

앞선 글에서 미토콘드리아는 단순한 ATP 생산 공장이 아니라 세포의 대사 상태를 감지하고 조절하는 기관이라고 설명했습니다.

NAD⁺ 역시 미토콘드리아와 밀접하게 연결되어 있습니다.

특히

NAD⁺/NADH 비율

은 세포의 산화·환원 상태를 반영하는 중요한 지표입니다.

NAD⁺가 충분해야 여러 산화·환원 반응이 원활하게 진행될 수 있습니다.

반대로 NADH가 과도하게 축적되거나 NAD⁺ 재생이 원활하지 않으면 대사 흐름에 영향을 줄 수 있습니다.

따라서 NAD⁺는

에너지 대사와 세포 신호를 연결하는 대사 코인

처럼 이해할 수 있습니다.

NAD⁺는 세포 안에서 모두 같은 방식으로 사용되는가

그렇지 않습니다.

NAD⁺는 세포 안에서도 여러 구획에 존재합니다.

대표적으로

• 세포질
• 핵
• 미토콘드리아

등입니다.

각 구획의 NAD⁺ 대사는 완전히 동일하지 않습니다.

예를 들어 핵에서는 DNA 손상 반응과 Sirtuin 계열 효소의 기능이 중요하고, 미토콘드리아에서는 산화·환원 대사와 SIRT3 등의 기능이 중요합니다.

따라서 단순히 혈액이나 특정 조직에서 NAD⁺ 수치 하나만 측정한다고 해서 세포 전체의 NAD⁺ 상태를 완벽하게 설명할 수 있는 것은 아닙니다.

이것이 NAD⁺ 연구가 생각보다 복잡한 이유입니다.

중년의 대사 건강과 NAD⁺

중년 이후에는 여러 가지 요인이 동시에 변합니다.

근육량 감소
신체활동 감소
체지방 증가
인슐린 저항성
만성 염증
산화스트레스
미토콘드리아 기능 변화

이러한 변화들은 서로 독립적으로 발생하지 않습니다.

예를 들어 신체활동이 감소하면 미토콘드리아의 대사 적응 능력이 떨어질 수 있고, 대사 이상과 지방조직의 염증 환경이 형성될 수 있습니다.

이러한 환경은 다시 NAD⁺ 대사에도 영향을 줄 가능성이 있습니다.

따라서 중년의 NAD⁺ 문제를 특정 보충제 하나로 해결하려는 접근보다는 전체적인 대사 환경을 개선하는 접근이 더 합리적입니다.

운동은 NAD⁺ 대사에 어떤 영향을 줄까

운동은 단순히 칼로리를 소비하는 활동이 아닙니다.

근육세포에 에너지 스트레스를 발생시키고

AMPK → PGC-1α → mitochondrial biogenesis

와 같은 적응 반응을 유도합니다.

또한 운동에 의해 발생하는 일시적인 산화스트레스는 세포의 방어 시스템을 자극할 수 있습니다.

이러한 적응 과정에는 NAD⁺와 Sirtuin 계열의 신호도 연결됩니다.

따라서 규칙적인 유산소 운동과 저항운동은 단순히 체중을 줄이는 것을 넘어 세포의 대사 적응 능력을 유지하는 방법으로 볼 수 있습니다.

NMN과 NR을 먹으면 NAD⁺가 올라갈까

NAD⁺ 연구가 대중적으로 알려지면서

• NMN
• NR(Nicotinamide Riboside)

같은 NAD⁺ 전구체가 큰 관심을 받고 있습니다.

실제로 일부 연구에서는 이러한 전구체를 섭취했을 때 특정 조직이나 혈액에서 NAD⁺ 관련 지표가 증가할 가능성이 관찰되었습니다.

그러나 여기에서 중요한 구분이 있습니다.

NAD⁺ 수치 증가와 노화 역전은 같은 의미가 아닙니다.

사람에서 NMN이나 NR이 장기적으로 노화를 역전시키거나 수명을 연장한다는 수준의 근거는 아직 확립되지 않았습니다.

또한 효과의 크기와 대상에 따라 결과가 달라질 수 있습니다.

따라서

“NMN을 먹으면 젊어진다”

“NR이 노화를 치료한다”

와 같은 표현은 현재 과학적 근거보다 앞서간 주장입니다.

그렇다면 중년에게 가장 중요한 것은 무엇인가

현재 단계에서 가장 합리적인 접근은 NAD⁺ 자체를 무조건 높이는 것이 아닙니다.

오히려 NAD⁺를 소비하고 대사를 교란시키는 환경을 줄이고 정상적인 대사 시스템이 작동하도록 만드는 것이 중요합니다.

규칙적인 운동
충분한 수면
과도한 음주 감소
적정 체중 유지
근육량 유지
혈당과 혈압 관리
균형 잡힌 식사

등이 기본이 됩니다.

특히 중년에는 근육을 유지하는 것이 중요합니다.

근육은 포도당과 지방산을 적극적으로 사용하는 거대한 대사기관이기 때문입니다.

NAD⁺를 하나의 숫자로 보면 안 되는 이유

NAD⁺ 연구에서 가장 조심해야 할 부분입니다.

우리 몸의 노화는 하나의 물질 때문에 발생하지 않습니다.

NAD⁺ 감소 역시 노화의 원인 가운데 하나일 가능성을 연구하는 단계이지, 모든 노화 현상을 설명하는 단일 원인으로 볼 수 없습니다.

실제로 노화에는

DNA 손상
Epigenetic Drift
미토콘드리아 기능 저하
세포노화
단백질 항상성 붕괴
면역노화
만성 염증
대사 이상

등 수많은 과정이 동시에 작용합니다.

NAD⁺는 이 여러 시스템을 연결하는 중요한 대사적 허브(metabolic hub) 가운데 하나라고 이해하는 것이 가장 적절합니다.

마무리

NAD⁺는 단순한 에너지 대사 물질이 아닙니다.

NAD⁺ ↔ NADH는 미토콘드리아의 산화·환원 대사와 연결되고,

NAD⁺ → Sirtuin은 단백질 조절과 미토콘드리아 기능에 연결되며,

DNA 손상 → PARP → NAD⁺ 소비

그리고

만성 염증 → CD38 → NAD⁺ 소비

라는 경로도 존재합니다.

결국 중년 이후의 NAD⁺ 변화는 단순한 영양소 부족 문제가 아니라 DNA 손상, 염증, 미토콘드리아, 대사 상태가 서로 얽힌 결과로 이해해야 합니다.

따라서 NAD⁺를 무조건 높이는 것보다 NAD⁺가 정상적으로 생성되고 재활용될 수 있는 세포 환경을 유지하는 것이 더 근본적인 접근입니다.

다음 글에서는 여기서 한 단계 더 들어가 Sirtuin이 실제로 어떻게 단백질과 유전자 발현을 조절하는지, 그리고 NAD⁺–Sirtuin–Acetylation–Epigenetic Aging이 어떻게 연결되는지를 살펴보겠습니다.